En 1973, dos neurocientíficos noruegos —Tim Bliss y Terje Lømo— electrocutaron el hipocampo de conejos anestesiados (pobrecitos) y descubrieron, sin buscarlo del todo, cómo funciona la memoria. Simplemente pusieron electrodos en el cerebro de un conejo, mandaron una ráfaga de pulsos eléctricos de alta frecuencia y observaron que las neuronas que los recibían seguían respondiendo con mucha más fuerza durante horas… y a veces durante días. Un cambio persistente provocado por una experiencia puntual. Mmm… eso suena a aprendizaje.[1]
A ese fenómeno lo llamaron potenciación a largo plazo (en inglés, Long-Term Potentiation; de ahí las siglas LTP). Y desde entonces hemos acumulado décadas de evidencia que apuntan a lo mismo: la LTP es el mecanismo molecular que subyace a prácticamente cualquier cosa que hayas aprendido en tu vida. La cara de tu madre. El teorema de Pitágoras. Cómo se conduce un coche. Todo eso, en algún nivel, es LTP.
¿Cómo funciona?
El cerebro funciona mediante conexiones entre neuronas llamadas sinapsis. Cuando una neurona A activa repetidamente a una neurona B, esa conexión se vuelve más eficiente: la siguiente vez que A dispare, B responde con más facilidad. Eso es la LTP en términos burdos. Pero el mecanismo molecular que lo produce es algo más complejo, prepárate que nos ponemos tecnicos.
La clave está en un tipo de receptor que se llama NMDA (N-metil-D-aspartato). Este receptor es lo que algunos llaman un «detector de coincidencias»: solo se activa cuando dos cosas ocurren a la vez, que la neurona presináptica libere glutamato (el principal neurotransmisor excitador del cerebro) y que la neurona postsináptica ya esté parcialmente activada. Si solo ocurre una de las dos, el canal del receptor NMDA permanece bloqueado por un ion de magnesio. Si ocurren las dos simultáneamente, el magnesio sale, entran iones de calcio, y se pone en marcha una cascada de señalización intracelular que termina insertando más receptores AMPA en la membrana postsináptica.[2]
Más receptores AMPA significa que esa sinapsis responde con más fuerza la próxima vez. La conexión se ha potenciado. Eso es la LTP en el nivel molecular: una sinapsis que aprende porque detectó que dos neuronas se activaron juntas. De ahí la regla que popularizó Donald Hebb en 1949, antes de que supiéramos nada de receptores NMDA: «Las neuronas que se activan juntas se conectan juntas.» La gente cita a Hebb constantemente; lo que no cita tanto es que la LTP tardó 24 años más en descubrirse, y que sin ella la regla de Hebb era solo una intuición bonita.
Las dos fases
La LTP tiene dos fases con mecanismos completamente distintos, y la mayoría de los libros de texto solo explican bien una. La fase temprana (E-LTP) dura de minutos a horas y funciona modificando proteínas ya existentes en la sinapsis: fosforilaciones, inserción de receptores AMPA, cambios en la morfología de la espina dendrítica. No necesita síntesis de proteínas nuevas.
La fase tardía (L-LTP), en cambio, requiere expresión génica y fabricación de proteínas nuevas. Es la que convierte la memoria de trabajo en memoria a largo plazo. Y aquí viene lo raro: si bloqueas la síntesis de proteínas justo después de un evento de aprendizaje, el animal aprende pero olvida en horas. Recuerda el conocimiento de forma inmediata, pero no lo consolida. Esto lo demostraron Frey y Morris en 1997 en un experimento clásico con ratas, y tiene implicaciones directas para entender por qué dormir después de estudiar es tan importante: es que el hipocampo necesita tiempo real —horas, con síntesis proteica activa— para consolidar lo que aprendiste.
Referencia: Frey, U. & Morris, R.G.M. (1997). Synaptic tagging and long-term potentiation. Nature, 385, 533–536.
De conejos anestesiados a humanos con exámenes
El salto de los experimentos de Bliss y Lømo a los humanos no fue automático. Trabajaban con la vía perforante del hipocampo del conejo —una ruta concreta de proyecciones nerviosas que conecta el córtex entorrinal con el giro dentado— y los puristas señalaron durante años que eso no significaba nada sobre el aprendizaje complejo en humanos. Tenían un punto. Además freír cerebros humanos no estaba bien visto. Pero la evidencia se fue acumulando.[3]
En la década de los noventa, estudios farmacológicos y genéticos en ratones demostraron que bloquear los receptores NMDA impedía tanto la LTP como el aprendizaje espacial en el laberinto de Morris, una prueba estándar de memoria en roedores.(Mouse Maze de toda la vida). El mismo receptor, el mismo mecanismo, el mismo efecto. No era una coincidencia.[4]
En humanos, la evidencia directa es más difícil de obtener —nadie autoriza electrodos en el hipocampo de estudiantes, por muchas ganas que tengan los profesores puntualmente— pero los estudios en pacientes epilépticos con electrodos implantados de forma terapéutica han detectado potenciaciones sinápticas que siguen los mismos patrones que la LTP animal. Y los modelos computacionales que incorporan LTP replican características conocidas de la memoria humana que otros modelos no consiguen explicar.[5]
Olvidar es importante
La LTP se puede revertir. Se llama depotenciación (o LTD, depresión a largo plazo), y es igual de importante que la LTP para el aprendizaje. Si la LTP solo reforzara sinapsis, el cerebro acabaría saturado: todo estaría igualmente potenciado y no habría señal por encima del ruido.
La LTD debilita selectivamente las conexiones menos usadas, lo que equivale a olvidar activamente lo que no es relevante. No olvidar porque sí: olvidar como parte del proceso de afinar qué es lo que importa. Es decir, necesitamos olvidar para poder aprender bien, al igual que necesitamos errores para encontrar la solución o la oscuridad para verle sentido de la luz.
Algunos investigadores argumentan que ciertos déficits de aprendizaje podrían deberse no a demasiado poco LTP sino a demasiado poco LTD —incapacidad para eliminar información irrelevante, no incapacidad para retener la relevante. Esto tiene implicaciones en modelos de condiciones como el síndrome de Down o ciertos tipos de autismo, aunque la evidencia aquí es aún muy preliminar.
Referencia: Bear, M.F. (1996). A synaptic basis for memory storage in the cerebral cortex. PNAS, 93(24), 13453–13459.
Pero…
Que la LTP existe y que se puede medir, nadie lo discute. Pero lo que sigue siendo un campo de batalla es si la LTP es el mecanismo de la memoria o simplemente un mecanismo que la memoria usa entre otros. La distinción importa.
El bando más crítico, representado entre otros por el neurocientífico Joe Tsien, señala que si la LTP fuera la base de toda memoria, debería ser posible bloquear la LTP y borrar el aprendizaje, y los experimentos de bloqueo farmacológico dan resultados inconsistentes dependiendo del tipo de tarea, el momento de la intervención y el animal usado. Algunos estudios han conseguido bloquear LTP sin impedir el aprendizaje en ciertas condiciones, lo que sugiere que el cerebro puede tener rutas alternativas o qué el LPT está limitado a cierto tipo de memorización.[6]
El bando contrario —Bliss, Morris, Kandel y buena parte del establishment de la neurociencia de la memoria— argumenta que esa inconsistencia refleja la complejidad del sistema: no toda la memoria usa exactamente el mismo circuito, y los bloqueos farmacológicos nunca son perfectos. Kandel ganó el Nobel en 2000 precisamente por trabajo que relaciona la potenciación sináptica con la memoria en el molusco Aplysia, y el consenso mayoritario sigue siendo que la LTP es el candidato más sólido al mecanismo central.[7]
Ninguno de los dos bandos niega que la LTP existe ni que esté correlacionada con el aprendizaje. Discuten si es condición suficiente, necesaria, o solo muy probable. En ciencia, esa diferencia es enorme. En la práctica educativa, quizás menos.
¿Y si?
Ahora una conjetura: si la LTP requiere activación coincidente de dos neuronas para dispararse, y si el sueño es el momento en que el hipocampo reproduce patrones de actividad aprendidos durante el día para consolidarlos en el córtex, ¿podría ser que el sueño fragmentado no impidiera la LTP inicial sino la consolidación de la L-LTP? Es decir, aprendes, la sinapsis se potencia, pero si no hay sueño de calidad suficiente para ejecutar la fase tardía de síntesis proteica, el aprendizaje se queda en E-LTP y se degrada en horas por la falta de sueño consistente.
La evidencia que tengo detrás: los estudios de privación de sueño que muestran déficits de consolidación específicamente en tareas que dependen del hipocampo, y los trabajos de Matthew Walker sobre reactivación hipocampal durante el sueño NREM. No tengo noción de un un estudio que cruce directamente fases de LTP con arquitectura del sueño en humanos. Si alguien lo encuentra, que me escriba.
Por qué es importante
La LTP es la respuesta a una pregunta que la gente lleva haciéndose mucho tiempo: ¿Cómo puede algo que pasó —una experiencia, una clase, una conversación— cambiar físicamente tu cerebro? La respuesta, resulta, es bastante concreta: cambia la eficiencia de conexiones específicas entre neuronas concretas. Y ese cambio tiene una base molecular identificable, en receptores y cascadas de señalización que hemos podido estudiar, manipular y medir. Memorizar modifica tu celebro, asimílalo.
Referencias
[1] Bliss, T.V.P. & Lømo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. Journal of Physiology, 232(2), 331–356. ✅ Fiable
[2] Malenka, R.C. & Bear, M.F. (2004). LTP and LTD: An embarrassment of riches. Neuron, 44(1), 5–21. ✅ Fiable
[3] Bliss, T.V.P. & Collingridge, G.L. (1993). A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature, 361(6407), 31–39. ✅ Fiable
[4] Morris, R.G.M., Anderson, E., Lynch, G.S. & Baudry, M. (1986). Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature, 319(6056), 774–776. ✅ Fiable
[5] Inman, C.S. et al. (2018). Human hippocampal theta oscillations reflect sequential subprocesses of recognition memory. Current Biology, 28(8), 1242–1249. ⚠ Con reservas
[6] Tsien, J.Z. (2000). Linking Hebb’s coincidence-detection to memory formation. Current Opinion in Neurobiology, 10(2), 266–273. ⚠ Con reservas
[7] Kandel, E.R. (2001). The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses. Science, 294(5544), 1030–1038. ✅ Fiable