Llevan décadas diciéndonos que el Alzheimer mata neuronas. Nadie —hasta hace 48 horas— sabía con precisión cómo.
No es una exageración, sino lo que esta ocurriendo. Desde hace 45 años sabemos que en el cerebro de los enfermos de Alzheimer se acumulan placas de proteína amiloide y ovillos de tau. Sabemos que las neuronas mueren. Pero no sabemos «como».
El 25 de junio de 2026, investigadores del King’s College de Londres y del UK Dementia Research Institute publicaron en Nature Communications que han identificado un mecanismo de muerte celular completamente nuevo en cerebros con Alzheimer. Lo llaman karyoptosis. Y lo que hace es, para ser sincero, bastante perturbador [1].
La karyoptosis no es como la apoptosis —la muerte celular «ordenada» que la biología usa para eliminar células dañadas o innecesarias, una especie de suicidio limpio y programado. En la karyoptosis, el núcleo de la neurona se encoge, se fragmenta y expulsa su contenido al exterior antes de que la célula muera. [1].
El desencadenante es algo denominado estrés proteotóxico, son las proteínas mal plegadas que se acumulan dentro de las neuronas. Cuando ese estrés supera cierto umbral, se activa una cascada de señales. Esa cascada implica una enzima llamada p38 MAP quinasa, que modifica químicamente una proteína llamada LaminB1.
LaminB1 es literalmente parte del «esqueleto» de la envoltura nuclear. Cuando p38 la modifica en exceso, esa estructura se desestabiliza y el núcleo empieza a deshacerse [1, 2].
Cuando los investigadores bloquearon la interacción entre p38 y LaminB1 en neuronas de rata cultivadas en el laboratorio, la karyoptosis se redujo. Las células sobrevivieron [2].
Lo que nadie te contó: el Alzheimer no tiene un único mecanismo de muerte
Aquí está la parte incómoda del descubrimiento: el campo lleva décadas asumiendo implícitamente que si resolvías el problema del amiloide, resolvías el problema de las neuronas muertas. No es así, y este estudio lo confirma de forma bastante explícita.
La apoptosis —el mecanismo de muerte celular más estudiado en enfermedades neurodegenerativas— no explica toda la pérdida neuronal observada en los cerebros de Alzheimer [3]. En los últimos años han aparecido otros candidatos: la necroptosis, vinculada a la acumulación de tau [4]; la piroptosis, relacionada con la inflamación cerebral [5]; la ferroptosis, mediada por daño oxidativo. Ahora se suma la karyoptosis.
Lo que esto significa es que el cerebro de un paciente con Alzheimer es que desgraciadamente es probable que esté matando neuronas de varias formas distintas a la vez.
Bloquear uno solo puede no ser suficiente —y puede explicar, al menos en parte, por qué los fármacos antiamiloide como lecanemab o donanemab, que funcionan bastante bien eliminando placas, solo ralentizan moderadamente el deterioro en lugar de detenerlo.
Lo que nadie te contó: el 35% frente al 15%
Al examinar los tejidos cerebrales post-mortem con algoritmos de análisis de célula única, los investigadores encontraron que el 35% de las neuronas en el córtex frontal de pacientes con Alzheimer mostraba marcadores activos de karyoptosis, frente al 15% en cerebros de personas mayores sanas. [7]
Repite eso despacio. Uno de cada tres neuronas examinadas en el córtex frontal de los enfermos ya estaba en proceso de este tipo específico de muerte. Y nadie lo había identificado antes como tal. Ese número no es marginal: es protagonista.
¿Está la karyoptosis comunicando algo?
Aquí me adelanto a los datos, aviso.
Cuando el núcleo de una célula en karyoptosis se desintegra, expulsa su contenido al espacio extracelular. Eso incluye la propia LaminB1 y la proteína de autofagia p62, empaquetadas en vesículas extracelulares de gran tamaño. [8]
Y aquí está la conjetura que me parece más inquietante: esas vesículas no se quedan quietas. Las vesículas extracelulares son un mecanismo de comunicación entre células. Algunas investigaciones sugieren que pueden transportar proteínas mal plegadas —incluida la tau— de neurona a neurona, propagando el daño. Si la karyoptosis libera material nuclear en vesículas que luego circulan por el tejido cerebral, la pregunta es si esas vesículas son parte del problema, no solo el cadáver de él. Conjetura, sí. Pero anclada en biología real, y lo suficientemente inquietante para que alguien ya esté investigándola [6].
El frente de batalla real
Lo interesante de este hallazgo es que ofrece una diana terapéutica que no depende de eliminar el amiloide. Al atacar específicamente la interacción entre p38 MAP quinasa y LaminB1, podría ralentizarse el proceso de muerte celular, ganando tiempo para terapias más específicas contra enfermedades neurodegenerativas concretas.
Eso es relevante porque la estrategia de ataque al amiloide, después de décadas de ensayos fallidos, tiene un historial lo suficientemente escabroso como para que el campo esté buscando activamente alternativas aguas abajo: no en el origen de las placas, sino en el mecanismo por el que esas placas acaban matando neuronas.
El estudio se hizo con tejido post-mortem de 28 pacientes y con modelos de neuronas de rata en placa de Petri. No es un ensayo clínico. No es un fármaco. El trabajo futuro se centrará en atacar selectivamente la interacción proteína-quinasa para producir dianas terapéuticas viables en humanos. Queda mucho camino. Pero por primera vez hay un mapa que señala un cruce que antes no estaba en los planos.
El Alzheimer lleva matando neuronas ante nuestros ojos desde que Alois Alzheimer describió el caso de Auguste Deter en 1906. Hemos tardado 120 años en identificar este mecanismo específico. Eso no dice nada malo de la ciencia. Dice algo sobre lo difícil que es el problema. De todas formas estos descubrimientos aportan luz, aún con la complejidad existente, ver los avances dan esperanza de una cura.
Referencias
[1] Casterton et al. (2026). Karyoptosis mediates cell death and neurodegeneration upon proteotoxic stress. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-73802-w
[2] King’s College London (25 junio 2026). New mechanism found for neuronal death in Alzheimer’s and frontotemporal dementia. kcl.ac.uk
[3] Goel et al. (2022). Neuronal cell death mechanisms in Alzheimer’s disease: An insight. Frontiers in Molecular Neuroscience. DOI: 10.3389/fnmol.2022.937133
[4] Salvadores et al. (2024). The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica. DOI: 10.1007/s00401-024-02747-5
[5] Li et al. (2022). Pyroptosis as a candidate therapeutic target for Alzheimer’s disease. PMC9520296
[6] Casterton, R. (tesis doctoral, King’s College London). Studying karyoptosis: cell death in the context of extracellular vesicle-mediated neuron-glia signalling in neurodegeneration. kclpure.kcl.ac.uk
[7] https://neurosciencenews.com/karyoptosis-dementia-cell-death-30950/
[8] https://kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/studentTheses/studying-karyoptosis-cell-death-in-the-context-of-extracellular-v/